前言
重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是一種由自身抗體介導的神經(jīng)-肌肉接頭傳遞功能障礙的獲得性自身免疫性疾病，表現(xiàn)為肌無力和易疲勞。
高達80%MG患者自身抗體為抗乙酰膽堿受體（AChR）抗體，稱為血清陽性MG（AChR-MG）。在余下的血清陰性MG中，大約40%-70%是自身抗體肌肉特異性酪氨酸激酶（MuSK）抗體，為MuSK-MG。
隨著對MG致病機制和病因研究的深入，陸續(xù)有肌聯(lián)蛋白(Titin)抗體、低密度脂蛋白受體相關蛋白4(LRP4）抗體等多種特異性抗體被發(fā)現(xiàn)。針對這些抗體的探索已成為MG研究的新方向。我國目前對于這些抗體的研究尚處于起步階段，針對這些新抗體亞組MG臨床數(shù)據(jù)仍需深入補充。
在這些新興標志物中，肌聯(lián)蛋白抗體的重要性日益得到重視。肌聯(lián)蛋白是骨骼肌肌纖維的組成成分之一，在骨骼肌舒縮過程中具有重要作用。在部分重癥肌無力患者中，因自身免疫原因產(chǎn)生的肌聯(lián)蛋白(Titin)抗體會干擾Titin的正常生理功能，引起骨骼肌收縮異常造成肌無力癥狀。有研究表明產(chǎn)生該類型自身免疫的原因多數(shù)與胸腺異常增生和胸腺腫瘤相關。因此Titin抗體可認為是胸腺瘤相關重癥肌無力的特異性血清學指標。在目前臨床實踐中對胸腺瘤的診斷依賴于影像學檢查。如在胸腺瘤或不明原因引起的重癥肌無力診斷中加入Titin抗體檢測，可早于影像學檢查鎖定胸腺異常，也可在影像學結果不典型時輔助重癥肌無力診斷。值得注意的是，在老年性MG中，Titin-Ab也有較高的陽性率，這些患者并不一定伴發(fā)影像學證據(jù)上的胸腺瘤。
在目前通行的臨床實踐中仍以乙酰膽堿受體抗體、肌聯(lián)蛋白抗體、MuSK抗體作為主流抗體檢測項目。下面我們藉由鄭州大學/河南省醫(yī)藥院科學研究院神經(jīng)免疫室發(fā)表于European Journal of Neurology的一篇研究，闡明抗體檢測對MG分型和治療的重要意義。
研究一例
題目：中國重癥肌無力患者抗LRP4抗體的臨床分析
Title: Clinical analysis of Chinese anti-LRP4 antibodies in patients with myasthenia gravis
發(fā)表時間：2019年4月
發(fā)表期刊：European Journal of Neurology (影響因子：4.387)
通訊作者：河南省醫(yī)藥院科學研究院 高峰研究員
本項研究從中國各地區(qū)收集2172例MG患者血清標本，檢測重癥肌無力自身抗體并收集臨床資料，擬總結出LRP4抗體陽性MG患者的臨床特點。
附圖：2172名MG患者來源分布圖
（☆河南省醫(yī)藥科學研究院神經(jīng)免疫室所在地區(qū)）
研究方法
?AChR-Ab：采用英國RSR Limited公司的ElisaRSR™ AChRAb試劑盒進行檢測。（天津阿斯爾生物科技有限公司代理）
?Titin-Ab：采用德國DLD DIAGNOSTIKA GmBH公司的Titin Antibody ELISA試劑盒進行檢測。（天津阿斯爾生物科技有限公司代理）
?MuSK-Ab：細胞免疫熒光法檢測（自建）。
?LRP4-Ab：細胞免疫熒光法檢測（自建）。
?回顧性觀察MG的血清學分型和臨床表型（發(fā)病年齡、性別、臨床癥狀、輔助檢查和預后）的關系。
?根據(jù)血清中檢出自身抗體的不同將MG患者分為以下亞組：LRP4-MG與MuSK-MG、AChR-MG、AChR/MuSK-MG、AChR/LRP4-MG和TSN-MG進行比較。
結果
1.抗體檢測結果
在2172例MG患者中，1635例（75.3%）RSR AChRAb ELISA陽性；
264例（16.8%）DLD Titin Ab ELISA陽性；
90例（4.1%）MuSK Ab CBA陽性；
16例（0.7%）LRP4 Ab CBA陽性。
圖1：2172例MG患者相關抗體檢測
2.人口特征
收集到了2017名MG患者的性別和發(fā)病年齡資料，其中906名為男性，1111名為女性（男女性別比為1：1.23）。發(fā)病年齡為1個月至86歲。男性和女性MG患者發(fā)病年齡都有兩個高峰，diyi個高峰年齡男性和女性患者都在0-10歲，男性第二個發(fā)病高峰年齡在50-60歲，女性第二個發(fā)病高峰年齡在40-50歲（圖2）。
圖2：2017例MG患者不同發(fā)病年齡組的性別分布
LRP4-MG男女比例為1：1.60，女性患者所占比例為所有抗體亞組中zui高。LRP4-MG發(fā)病年齡相對較小，小于14歲患者占53.8%。
表1：MG血清學亞組發(fā)病年齡與性別分布
3.臨床特點
LRP4-MG多累及眼肌和肢帶肌，癥狀較輕。
LRP4-MG患者（12/13）中首先發(fā)現(xiàn)部位在眼肌9例，肢帶肌3例。隨訪LRP4-MG患者1月-20年，累及到眼肌11例，肢帶肌5例，呼吸肌1例，沒有累及延髓肌和頸肌患者。有7例患者（58.3%）始終表現(xiàn)為眼肌受累。
表2：MG血清學分組的臨床癥狀
4.胸腺瘤
416例患者有胸腺資料（CT/MR），胸腺瘤占18%（75/416）。LRP4-MG和AChR/LRP4-MG中沒有發(fā)現(xiàn)胸腺瘤患者。
5.治療與預后
常用治療藥物為膽堿酯酶抑制劑（溴吡斯的明）和皮質類固醇激素（強的松）。
90.0% LRP4-MG對溴吡斯的明有效，AChR-MG和TSN-MG也大多對溴吡斯的明反應良好。值得一提的是，42.9%MuSK-MG患者溴吡斯的明無反應。
強的松可使AChR-MG，AChR/LRP4-MG和TSN-MG受益，對LRP4-MG也有良好效果。
LRP4-MG預后較好，很少出現(xiàn)無效或加重現(xiàn)象，藥物*緩解率達41.7%。
表3：MG血清學分組輔助檢查及治療
6.預后與抗體水平
選擇218名有預后資料的AChR-MG患者，根據(jù)AChR抗體濃度梯度和疾病預后等級制圖（圖3）。
通過Kendall’stau-b相關性分析得出Kendall’stau-b=-0.004，P=0.940，認為MG患者的預后與AChR-Ab抗體濃度水平無關。
圖3：AChR-Ab預后等級與濃度等級分布
（AChR抗體濃度分級：1 = 0.45-2.00 nmol / L，2 = 2.01-6.00 nmol / L，3 = 6.01 -12.00 nmol / L，4 =＞12 .01nmol / L 。預后等級：A = CSR/MM，B = Improved，C = Unchanged，D = Worse。）
結論
1.LRP4-MG患者女性居多；低年齡組（≤14歲）比例高。
2.LRP4-MG患者大多以眼肌為首先發(fā)現(xiàn)癥狀，常常僅累及眼肌和/或肢帶肌，且癥狀較輕。
3.LRP4-MG患者對溴吡斯的明和強的松都有效果，預后較好。
結語
以上研究證實，在國內重癥肌無力患者群中，AChR-Ab，Titin-Ab、MuSK-Ab涵蓋了抗體譜中絕大多數(shù)抗體，且抗體分布符合學界早先時期的研究結論。通過適當?shù)臋z測手段，抗體陰性重癥肌無力中仍可分離出LRP4抗體引起的重癥肌無力，這對診斷和指導治療均存在實用意義；
Titin-Ab抗體在本研究中多數(shù)與AChR-Ab伴發(fā)，在個別病例中可觀察到與MuSK-Ab并存。因此我們建議：
無論是相對較輕的眼肌型MG，還是全身型MG，均應在診斷或復診時對自身抗體進行檢測，除常規(guī)的乙酰膽堿受體抗體和MuSK抗體外，還應一并檢測Titin抗體等，以判斷是否存在胸腺異常。對于MG相關自身抗體，天津阿斯爾將持續(xù)為廣大實驗室和醫(yī)療機構用戶提供高品質的AChR抗體、MuSK抗體、Titin抗體等自身免疫抗體檢測系列產(chǎn)品，以可信賴的檢測結果服務臨床醫(yī)師。
作者：高峰
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