重癥肌無力(Myasthenia gravis，MG)中，煙堿型乙酰膽堿受體(Acetylcholine receptor autoantibodies，AChR)是自身抗體的靶點(diǎn)之一。MG是一種神經(jīng)肌肉自身免疫性疾病，90%的全身型MG患者和50%的眼肌型MG患者的血清中存在AChR Ab[4]。
在臨床實(shí)踐中，AChR Ab檢測(cè)多數(shù)用于MG的確診。MG被認(rèn)為是一種終身自身免疫性疾病，一些研究報(bào)告了血清AChR Ab水平的變化與臨床嚴(yán)重程度之間呈顯著關(guān)聯(lián)，特別是在胸腺切除術(shù)后或患者使用免疫抑制劑時(shí)[7-10]。一些研究沒有報(bào)告顯著的相關(guān)性，但這些研究沒有一致的隨訪時(shí)間，在檢測(cè)中使用了不同的稀釋倍數(shù)，或者納入的患者相對(duì)較少[11-13]。
本研究是在馬斯特里赫特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心開展的一項(xiàng)回顧性研究，發(fā)表于2022年，共納入90例AChR Ab陽性MG患者的837份血樣，結(jié)合患者的臨床信息和美國(guó)重癥肌無力基金會(huì)(MGFA)量表，分析血清AChR Ab降低與臨床癥狀之間的縱向關(guān)聯(lián)。
研究顯示，血清AChR Ab水平的變化與MG患者的臨床狀態(tài)相關(guān)。AChR Ab的定量檢測(cè)不僅有助于輔助診斷，而且對(duì)有癥狀的成人MG患者的隨訪也有價(jià)值。對(duì)血清AChR Ab水平進(jìn)行多次檢測(cè)，可能有助于對(duì)MG患者的臨床改善進(jìn)行長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)。
患者和方法
使用放射免疫沉淀法（RIA）對(duì)AChR Ab水平進(jìn)行定量評(píng)估。使用連續(xù)變量(每降低10%)和分級(jí)變量(降低 ≥50%，降低0% - 50%，改善)表示AChR Ab水平的變化。本研究中，MGFA被用作評(píng)估每次檢測(cè)之間的臨床改善，而不是用于評(píng)估與疾病嚴(yán)重程度的關(guān)聯(lián)程度。
納入患者條件：
初次采血時(shí)年齡≥18歲，且隨訪時(shí)兩份及以上血清AChR Ab陽性(定義為>0.25 nmol/L)。試驗(yàn)使用盲法，由臨床醫(yī)生參照美國(guó)重癥肌無力基金會(huì)(MGFA[17])評(píng)分，對(duì)患者的臨床狀態(tài)進(jìn)行回顧性確認(rèn)?；€定義為初次測(cè)定血清AChR Ab水平的時(shí)間。以MGFA分級(jí)為基礎(chǔ)，采用二元模型(是/否)確定臨床改善。
多因素回歸模型：
模型1：調(diào)整了自基線測(cè)量以來的時(shí)間（月，連續(xù)）。
模型2：在模型1的基礎(chǔ)上，額外調(diào)整了年齡（歲）和 性別（男/女）。
模型3：在模型2的基礎(chǔ)上，額外調(diào)整了免疫抑制藥物的使用（是/否）、胸腺切除術(shù)的應(yīng)用（是/否）和術(shù)后的時(shí)間（天，連續(xù)）。
概念介紹：
比值比（Odds radio，OR）
定義：在病例對(duì)照研究中，分析暴露風(fēng)險(xiǎn)因素與疾?。ɑ蛘哂盟帲┑年P(guān)聯(lián)程度；主要是反映暴露與疾病之間關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的指標(biāo)，OR常適用于病例對(duì)照研究，也可以運(yùn)用于前瞻性的研究（當(dāng)觀察時(shí)間相等時(shí)）。
OR值的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：
OR>1，暴露與疾病的危險(xiǎn)度增加，兩者呈正相關(guān)。
OR<1，暴露與疾病的危險(xiǎn)度減少，兩者呈負(fù)相關(guān)。
OR=1，暴露與疾病的危險(xiǎn)度無關(guān)，兩者呈不相關(guān)。
圖1 研究流程圖（表格編號(hào)源自原文）
結(jié)果
1. AChR Ab水平和臨床狀態(tài)
共納入90例患者的837份血樣。大多數(shù)患者為女性(61.1%)，88.9%的患者接受過免疫抑制藥物治療，54.4%的患者進(jìn)行了胸腺切除術(shù)。對(duì)7例肌無力危象或嚴(yán)重加重期患者進(jìn)行靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)或血漿置換。
基線時(shí)的中位年齡為53.5歲(范圍18 - 83歲)。從MG診斷到基線測(cè)量的中位時(shí)間為7個(gè)月(范圍0 - 300)。中位隨訪時(shí)長(zhǎng)為72個(gè)月(范圍16 - 223)。
90例患者基線時(shí)，AChR Ab的濃度范圍為0.36 - 487 nmol/L。7.8%的患者在基線時(shí)處于MG緩解期（MGFA評(píng)分0），隨后癥狀復(fù)發(fā)，這意味著基線前，這些患者已經(jīng)接受了治療。超過一半研究人群(58.8%)的MGFA基線評(píng)分為I級(jí)(眼肌無力)或II級(jí)(輕度無力)。
2. 多因素回歸分析：
AChR Ab水平下降與MGFA評(píng)分改善的相關(guān)性
模型1結(jié)果顯示，AChR抗體水平降低與患者M(jìn)GFA評(píng)分改善之間存在正向關(guān)聯(lián)(OR為1.21, 95%CI 1.12 - 1.31; p < 0.001)。當(dāng)我們對(duì)混雜因素：年齡(歲)和性別(男性/女性；模型2)、免疫抑制藥物使用情況、胸腺切除術(shù)及術(shù)后時(shí)間(模型3)進(jìn)行額外調(diào)整時(shí)，也觀察到了類似的結(jié)果，見本文表1。
表1 AChR Ab濃度的變化(多變量logistic回歸)
d由于缺少免疫抑制藥物的使用值和/或(自)胸腺切除術(shù)后的時(shí)間，患者數(shù)量較少。
對(duì)于已明確合并胸腺瘤的MG患者，應(yīng)更加重視對(duì)抗體水平的管理，以縮短病程和改善預(yù)后。詳細(xì)結(jié)果見表2。
相比于已切除胸腺的MG患者，未切除胸腺的患者在抗體水平降低與MG癥狀緩解之間表現(xiàn)出更好的相關(guān)性(OR：未切除組1.45>切除組1.15)。這一“反常"現(xiàn)象可能源于切除組更低的平均年齡、更不穩(wěn)定的病程進(jìn)展以及相對(duì)較少的免疫抑制劑劑量共同造成。
對(duì)于已確診患有胸腺瘤的MG患者，抗體水平降低帶來的獲益也是顯著高于無胸腺瘤MG患者的(OR:胸腺瘤MG1.36>無胸腺瘤MG1.19)。
表2 不同胸腺狀況下抗體水平變化與MGFA評(píng)分改善的聯(lián)系
cp-交互作用：基于模型2的連續(xù)變量(每下降10%)計(jì)算。
3. AChR Ab水平變化與臨床改善的關(guān)系（基線到第一次隨訪）
本亞組分析共納入第一次隨訪時(shí)間在1-2年內(nèi)的65例(72.2%)MG患者，并比較血清AChR Ab水平變化（基線到第一次隨訪）與MGFA評(píng)分改善的關(guān)系。
結(jié)果顯示，AChR Ab濃度的降低與MGFA評(píng)分的改善呈顯著相關(guān)(p = 0.005)。在隨訪1到2年內(nèi)，AChR抗體水平每降低10%，患者M(jìn)GFA評(píng)分改善的幾率增加30%（OR1.3，CI 1.09-1.56;p = 0.005)，結(jié)果見本文表3。
表3 隨訪1-2年內(nèi)，患者AChR Ab濃度的變化
4.免疫治療后響應(yīng)
共納入53例(58.9%)MG患者，該分組患者使用免疫抑制藥物且隨訪時(shí)間不短于2年。快速響應(yīng)組(N = 40)在1年內(nèi)血清AChR Ab水平降低至少50% 。緩慢響應(yīng)組(N = 11)在兩年內(nèi)血清AChR Ab水平降低小于50% 。2例患者的響應(yīng)速度中等，不歸屬于上述兩個(gè)分組中，未納入統(tǒng)計(jì)。
兩組在年齡上有顯著差異(快速響應(yīng)組中位年齡63.0歲，緩慢響應(yīng)組中位年齡53.0歲;P = 0.042)，兩組在胸腺切除上也有差異，緩慢響應(yīng)組進(jìn)行胸腺切除術(shù)的比例更高(73.3% vs. 41.5%;p = 0.035)。兩組間MG嚴(yán)重程度或基線時(shí)AChR Ab水平無顯著差異。
討論
在這項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中，雙變量和多水平logistic回歸分析均發(fā)現(xiàn)血清AChR Ab水平的變化百分比與臨床改善具有相關(guān)性，即血清AChR Ab水平上升不利于MG的臨床改善，而血清AChR Ab水平下降則預(yù)示MG臨床改善的幾率增加。這表明重復(fù)測(cè)定血清AChR Ab水平可能有助于MG患者的隨訪。
對(duì)于MG的嚴(yán)重程度來說，血清AChR Ab水平是一種更客觀的觀測(cè)工具。抗體水平對(duì)疾病的評(píng)價(jià)效果不受主觀上病情的日常波動(dòng)影響?？贵w檢查對(duì)患者幾乎沒有侵入性，是一種可以為免疫治療方案提供依據(jù)的輔助工具。血清AChR抗體水平的下降代表著目前的治療是有效且可持續(xù)的。反之應(yīng)考慮調(diào)整治療方案?？贵w水平未按預(yù)期下降，提示臨床可以考慮是否對(duì)特定患者的用藥方案作出調(diào)整，以達(dá)到加速癥狀緩解、減少加重可能性、減小免疫抑制劑用量，以及更小的臨床護(hù)理成本的目標(biāo)。
血清AChR Ab水平也可作為難治性MG患者的觀察指標(biāo)。例如，依庫珠單抗(eculizumab)作為一種人源化單克隆抗體藥物，主要用于常規(guī)免疫治療無效且AChR Ab陽性的難治性MG患者[23,24]。雖然既往研究表明研究人群可以從eculizumab的療效中獲益，但使用該藥物帶來的經(jīng)濟(jì)性問題卻不容忽略。作為客觀和可信度高的觀察指標(biāo)之一，血清AChR Ab水平連同其他臨床檢查，將有助于監(jiān)控藥物對(duì)難治性MG的療效。
本研究的目的是探討AChR Ab是否與MG的臨床狀態(tài)有關(guān)。除了廣為人知的診斷價(jià)值外，近期的多項(xiàng)研究中均證實(shí)AChR Ab的濃度變化與疾病狀態(tài)和轉(zhuǎn)歸存在關(guān)聯(lián)性。通過定量檢測(cè)確定AChR Ab精確的濃度，可以了解濃度隨時(shí)間的波動(dòng)，而不僅僅是定性結(jié)果(陽性/陰性)。因此，在MG的隨訪中開展AChR Ab的檢測(cè)亟需形成共識(shí)。
總結(jié)
本項(xiàng)盲法回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)：
1. 血清AChR Ab水平的變化與MG的臨床狀態(tài)相關(guān)。
2. 定量檢測(cè)血清AChR Ab的水平，作為MG患者臨床改善的長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)，可能有助于支持臨床醫(yī)生對(duì)免疫抑制治療的決策。
3. 重復(fù)檢測(cè)血清AChR Ab水平可以客觀地幫助MG患者的隨訪評(píng)定。
未來的前瞻性研究需要提供更多的信息，以了解不同免疫抑制策略對(duì)血清AChR Ab水平的影響，從而為MG患者提供更個(gè)性化的治療。
原文：Marcuse F, Brandts L, Moens D, Damoiseaux J, Hochstenbag M, Hoeijmakers JGJ, Maessen JG, De Baets M. The association between anti-acetylcholine receptor antibody level and clinical improvement in myasthenia gravis. Eur J Neurol. 2022 Apr;29(4):1187-1197. doi: 10.1111/ene.15238. Epub 2022 Jan 9.
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