我們分享一篇文獻，關(guān)于一例來自日本神戶市西神戶醫(yī)療中心神經(jīng)科的復雜病例。本病例發(fā)病時血清AQP4抗體檢測為陰性，診斷為腦脊髓炎，期間多次復發(fā)，診斷為MS及MS復發(fā)伴球后視神經(jīng)炎，在發(fā)病8年后復發(fā)時血清AQP4抗體檢測呈陽性最終確診為NMOSD，改變用藥后三年多沒有再復發(fā)。
病例情況如下：
患者：58歲女性
主訴：右面部疼痛
既往史：腎結(jié)石，無家族病史
現(xiàn)病史：
第一次入院檢查：
2011.11第一次復發(fā)
2014.3 隨訪
2018.1 第二次復發(fā)
2018.3 第三次復發(fā)
討論
本病例發(fā)病前沒有激素治療史，發(fā)病時使用CBA法檢測AQP4抗體呈陰性，發(fā)病8年后使用ELISA法檢測呈陽性（圖1）。
圖1 患者的臨床過程和治療情況。臨床上出現(xiàn)多次復發(fā)，甲強龍沖擊治療均有效。2010年確認AQP4抗體檢測為陰性后，開始了干擾素β治療，并持續(xù)到2012年復發(fā)。隨后轉(zhuǎn)為芬戈里莫德治療，三年半沒有臨床復發(fā)。2018年出現(xiàn)了嚴重的復發(fā)，此次AQP4抗體檢測為陽性。開始使用霉酚酸酯治療，自此三年多來沒有臨床復發(fā)。mPSL；甲強龍，PSL；潑尼松龍。
以往的文獻報道中，Mori等人報道了一例脊髓炎的病例，9年前儲存的血清AQP4抗體為陰性，但脊髓炎發(fā)病時血清AQP4抗體為陽性[6]。Yokoyama等報道了一例單發(fā)脊髓炎的病例，半年前儲存的血清中AQP4抗體為陰性，但發(fā)病時的血清中AQP4抗體為陽性[7]。在這兩個案例中，有人指出，抗體水平的升高可能促成了NMOSD的進展。Ogawa等人還報道了一例難治性雙側(cè)視神經(jīng)炎，在第三次抗體檢測中AQP4抗體呈陽性，并指出在復發(fā)性難治性視神經(jīng)炎或脊髓炎病例中多次測量抗體的重要性。然而，Ogawa等人的案例是在激素沖擊治療后的標本中測量的抗體[8]。Matsushita等人在對14例反復復發(fā)的視脊髓膜炎患者的長期隨訪中報告，有3例患者抗體轉(zhuǎn)陽（分別在最初發(fā)病后1.17年、7.59年和11.8年）[9]。
值得注意的是，該患者的AQP4抗體最初為陰性，隨后在疾病進展8年后抗體轉(zhuǎn)陽。在這個案例中，初始測試結(jié)果為陰性的原因可能是疾病早期階段的抗體水平較低。最初的檢測是通過CBA方法（東北大學）進行的，不能*排除由于低滴度等造成的假陰性。但發(fā)病8年后的AQP4抗體陽性是假陽性的可能性極小，因為目前的ELISA檢測使用的是AQP4 M23亞型抗原，其靈敏度和特異性優(yōu)于M1抗原，而且抗體水平也是強陽性。盡管存在其他自身免疫性疾病或惡性腫瘤可能是導致AQP4抗體陽性的原因，但在本病例發(fā)病后的11年里，患者每年都進行體檢，沒有出現(xiàn)其他疾病。
回顧整個病程，該病例對多發(fā)性硬化來說是不典型的，但當時要把這個病例診斷為NMO同樣是很困難的，因為在最初提出NMOSD的概念時，視神經(jīng)炎和急性脊髓炎都是診斷NMO的必選項。然而，考慮到最初發(fā)病時影像學上存在一個相當長的病變過程，從延髓延伸到頸部脊髓，缺乏腦室周圍的病變，以及存在呃逆和嘔吐等延髓病變的癥狀，臨床過程對MS來說是不典型的。該患者的臨床過程從一開始就符合NMOSD的發(fā)病機制。且在治療過程中，患者僅用芬戈莫德就保持了大約三年半的緩解期，而AQP4抗體水平被認為是隨著后來疾病的惡化而增加。對于像本病例這樣的病例，最初AQP4抗體陰性，但臨床上有MS的不典型特征，應(yīng)根據(jù)NMOSD進行激素治療，并確認AQP4抗體水平隨時間的演變。
在過去的十年中，日本AQP4抗體檢測的環(huán)境發(fā)生了重大變化。自2013年起，AQP4抗體檢測被納入保險范圍，從2017年起，AQP4 M1抗原的ELISA方法被靈敏度和特異性更高的M23抗原的ELISA方法取代。對于復發(fā)或?qū)χ委燀憫?yīng)較差的病例，在確認過去的抗體檢測結(jié)果以及檢測方法后，應(yīng)考慮進行抗體重測。
綜上所述，在NMOSD病例中有AQP4抗體病程進展中呈陽性的病例，或作為MS在治療過程中表現(xiàn)出復發(fā)以及難治性的病例，應(yīng)考慮對標志物進行多次測定。
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